3. Chemotherapie

 

Zytostatikabedingte Alopezie - Möglichkeiten einer Prävention

C.O. Köhler

Aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum, Heidelberg, Abteilung Medizinische und Biologische Informatik (Leiter: Prof. Dr. Claus 0. Köhler)

Zusammenfassung

Eine deutsch-Österreichischen Multizenterstudle mit GKL-Thymu-Skin bei onkologischen Patienten konnte folgendes zeigen:

1. Thymu-Skin (Shampoo und Haarkur) hemmt den Haarausfall von Tumorpatienten unter Zytostatikatherapie (bei 5-Fluorouracil stärker als bei Adramycln-Theraple)

2. Der Wirkungsgrad (= Schutzwirkung gegen Haarausfall) von GKL-Thymu-Skin hängt vom Alter des Patienten und von der Grunderkrankung (=Tumordiagnose) ab.

3. Eine erste Zwischenauswertung ergibt, daß ältere Patienten mit Mammakarzinom, die mit 5-Fluorouracil zytostatisch behandelt wurden, aus der Behandlung mit GKL-Thymu-Skin einen deutlichen therapeutischen Nutzen ziehen. Durch die Zusatztherapie mit GKL-Thymu-Skin trat unter der zytostatischen Behandlung der entsprechenden Patienten kein oder nur ein geringer Haarausfall auf.

1. Einleitung

Unter Zytostatika versteht man eine Gruppe von Medikamenten, die das Zellwachstum und insbesondere das von malignen Tumoren und der Metastasen hemmen. Neben ihrer Hauptwirkung auf sich schnell teilende Gewebe greifen sie jedoch auch als Zellgifte in andere Zellteilungsvorgänge des Körpers ein und beeinflussen so die Aktivität der Haartollikel in der Unterhaut des Menschen. Unter der Therapie mit Zytostatika kommt es abhängig von den eingesetzten Wirkstoffen, der Dosierung und der Anwendungsdauer zu einem (meist reversiblen) Ausfall der Kopfhaare.

Wie man heute weiß, spielt neben der somatisch orientierten Medizin (Operation und medikamentöse bzw. radiologische Nachbehandlung) bei Karzinompatienten auch die psychosomatische Seite für den Heilerfolg eine immer größere Rolle. Es ist daher nicht verwunderlich, daß bei weiblichen Patienten der sichtbare Verlust der Kopfhaare einen zusätzlichen Stressfaktor darstellt, der den Heilungsvorgang in noch unbestimmter Weise beeinflussen kann. Inwieweit die Resignation über den Haarverlust die inneren Abwehrkräfte beeinflußt, ist noch weitgehend unklar. Das Ziel jeglicher Zusatzbehandlung bei Krebspatienten sollte daher darin bestehen, ihnen unnötige Stressfaktoren zu ersparen - und hierzu zählt auch der Haarausfall.

2. Studienaufbau

Im Rahmen einer Multizenterstudie an verschiedenen Universitätskliniken und größeren Lehrkranken-hausern wurde bei Tumorpatienten neben der zytostatischen Therapie eine Lokalbehandlung des Kopfhaars mit GKL-Thymu-Skin (Shampoo und Lotion) durchgeführt.

Studienzentren:

Bei der hier vorgestellten Untersuchung handelt es sich um eine offene Multizenterstudie in den Medizinischen Universitäts-Kliniken in München und Münster und um eine randomisierte Doppelblindstudie an dem akademischen Lehrkrankenhaus in Hannover. Weiterhin wurde eine aus zwei Studienabschnitten bestehende klinische Studie des Ludwig-Boltzmann-lnstituts der Städtischen Kliniken Wien-Lainz miteinbezogen.

Studiendauer: Die Rekrutierungsphase für die Studien dauerte 12 Monate.

Studienkollektiv:

In die Studien wurden Patienten mit malignen Grunderkrankungen aufgenommen, die während der zytostatischen Behandlung gleichzeitig mit GKL-Thymu-Skin (Shampoo und Haarkur) behandelt wurden.

Klassifikation des Haarausfalls:

Der Haarausfall wurde entsprechend der WHO-Klassifikation (Gradeinteilung von normalem Kopfhaar bis Alopecia totalis: 1; 2; 3; 4) vor und unter der Therapie beurteilt. Der Haarausfall in dieser Arbeit wurde als Veränderung gemäß der Stufeneinteilung der WHO-Klassifikation in 4 Kategorien eingeteilt:

• 1. Keine Änderung.
• 2. Verschlechterung um eine Stufe.
• 3. Verschlechterung um zwei Stufen.
• 4. Verschlechterung um drei Stufen.

Vier Fälle (Boltzmann-lnstitut, Wien), bei denen sogar eine Zunahme der Kopfbehaarung um eine Stufe auftrat, wurden der Klasse "keine Veränderung" zugeordnet. Bei einem anderen Patienten (Münster) mit Alopecia totalis durch Zytostatikatherapie kam es sogar zum Neuwachstum der Kopfhaare (Lüpke,1990).

Behandlung:

Hierzu wurden die Kopfhaare nach einer in einer Begleitbroschüre im Detail dargestellten Anwendungsform mit dem Shampoo gewaschen und mit der Haarkur behandelt.

Studienziele:

In dieser ersten Auswertung der Multizenterstudie wurde der Einfluß der unterschiedlichen Zytostatika auf den Schweregrad des Haarausfalls untersucht. Weiterhin sollte geklärt werden, inwieweit die Grunderkrankung (Tumordiagnose) und/oder das Alter der Patienten einen Einfluß auf die präventive Therapie des Haarausfalls mit GKL-Thymu-Skin-Präparaten unter Zytostatika ausübt.

In den verschiedenen Untergruppen der einzelnen Zentren, in denen eine offene klinische Prüfung mit GKL-Thymu-Skin erfolgte, reichte die Patientenzahl nicht aus, um Einzelanalysen durchzuführen. Daher wurden die Studienergebnisse zusammengefaßt. Insgesamt wurden 144 Patienten mit 5-Fluorouracil (Mono- oder Kombinationstherapie) und 107 mit Adriamycin (Mono- oder Kombinationstherapie) behandelt. Nur diese beiden Zytostatika wurden in allen Studien oft genug eingesetzt, um in der jeweiligen Patientengruppe den Einfluß des Alters und der Grunderkrankung (Tumordiagnose) zu analysieren. Bei der Auswertung wurden einige wenige Fälle, die sowohl mit 5-Fluorouracil als auch mit Adriamycin behandelt wurden, von der Analyse ausgeschlossen. Einen Überblick über die unterschiedlichen Tumordiagnosen in Abhängigkeit vom Patientenalter zeigt Tabelle 1 für die mit Adriamycin be- [... da fehlt was im Original-Text]

 

Aus den Tabellen ist ersichtlich, daß die Mehrzahl der Patienten, die mit Adriamycin behandelt wurden (96/107) an einem Magenkarzinom litten. Die übrigen 11 Patienten hatten ein Bronchial-, ein Nieren-, ein Pankreaskarzinom bzw. einen Morbus Hodgkin als Grunderkrankung. Bei den Magenkarzinom-Patienten zeigte sich eine gleichmäßige Altersverteiiung auf alle 3 Altersgruppen, d.h. unter 50 Jahre (n = 36), 51-60 Jahre (n = 30) und über 60 Jahre (n = 30).

In der mit 5-Fluorouracil behandelten Gruppe ist in Abhängigkeit des weniger aggressiven Zytostatika-Regimes eine andere Verteilung der Grunderkrankung zu erwarten. In dieser Gruppe waren 44 Patienten am Mammakarzinom, 23 Patienten am Oesophaguskarzinom, 16 am Pankreaskarzinom und 28 an anderen malignen Erkrankungen erkrankt und werden zytostatisch nachbehandelt.

Tab. 1 Onkologisches Patientenkollektiv, das mit Adriamycin und GKL-Thymu-Skin behandelt wurde: Grunderkrankung und Altersverteilung.

Alter	Magen- karzinom	Bronchial- karzinom	Morbus Hodgkin	Nieren- karzinom	Pankreas- karzinom	Gesamt- fallzahl
< 50 Jahre 51-60 Jahre >  60 Jahre	36 30 30	1 0 0	2 0 0	1 0 1	1 5 0	41 35 31
Summe	96	1	2	2	6	107

Tab. 2 Onkologisches Patientenkollektiv, das mit 5-Fluorouracil und GKL-Thymu-Skin behandelt wurde: Grunderkrankung und Altersverteilung.

Alter	Mamma- karzinom	Ösophagus- karzinom	Colon- karzinom	Pankreas- karzinom	Andere Karzinome	Gesamt fallzahl
< 50 Jahre 51-60 Jahre > 60 Jahre	19 9 16	9 14 10	9 6 8	6 2 8	7 9 12	50 40 54
Summe	44	33	23	16	28	144

 

3. Studienergebnisse

In Abb. 1 sind die Studienergebnisse der mit 5-Fluorouracil bzw. Adriamycin behandelten Patientinnen ohne Berücksichtigung des Alters und der Grunderkrankung dargestellt. Es fällt auf, daß unter der Therapie mit 5-Fluorouracil der Haarsstatus bei ca. 45% der Patienten gleich bleibt, eine Verschlechterung um eine Stufe wird bei 15 %, eine Verschlechterung um zwei Stufen bei 40% der Patienten gefunden.

5 - FluorouraciI	Adriamycin

weiß = gleich geblieben, gepunktet = 1 Stufe schlechter
grau  = 2 Stufen schlechter, schwarz = 3 Stufen schlechter

Abb. 1 Veränderung des Haarausfalls (gemäß WHO-Klassifikation) bei onkologischen Patienten unter Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (linke Abb.) bzw. Adriamycin (rechte Abb.) unter gleichzeitiger Therapie mit GKL-Thymu-Skin.

5 - FluorouraciI < 50 Jahre	5 - FluorouraciI 51 - 60 Jahre	5 - FluorouraciI > 60 Jahre
Adriamycin < 50 Jahre	Adriamycin 51 - 60 Jahre	Adriamycin > 60 Jahre

weiß = gleich geblieben, gepunktet = 1 Stufe schlechter
grau  = 2 Stufen schlechter, schwarz = 3 Stufen schlechter

Abb. 2: Veränderung des Haarausfalls (gemäß WHO-Klassifikation) bei onkologischen Patienten unter Chemotherapie mit 5-FluorouraciI (obere Abb.) bzw. Adriamycin (untere Abb.) unter gleichzeitiger Therapie mit GKL-Thymu-Skin in Abhängigkeit des Alters der untersuchten Patienten.

Bei den mit Adriamycin behandelten Patienten kommt es erwartungsgemäß aufgrund des stärker aggressiven Zytostatikums nur bei 5 % zu keinen Veränderungen der Kopfbehaarung, bei ca. 35 % kommt es zu einer Verschlechterung um eine Stufe, bei 40 % um zwei und bei 20 % um drei Stufen. Es bleibt aber festzustellen, daß in der mit Adriamycin behandelten Patientengruppe relativ viele Fälle auftreten, bei denen der Haarausfall gemäß der WHO-Klassifikation unverändert ist oder sich nur um eine Stufe verschlechtert (n = 22; 21 %). Aufgrund von historischen Kollektiven, bei denen nahezu alle Patienten einen starken Haarausfall unter Adriamycin bekamen, läßt sich dies wohl auf die Wirkung von GKL-Thymu-Skin zurückführen.

3.2 Altersabhängigkeit

In Abb. 2 ist die Beeinflussung des Haarausfalls bei chemotherapeutisch behandelten Patienten (FluorouraciI versus Adriamycin) in Abhängigkeit des Patientenalters dargestellt. Die Fallzahlen der unterschiedlichen Gruppen sind den Tabellen 1 und 2 zu entnehmen. Abb. 2 zeigt, daß sowohl bei den mit 5-Fluorouracil behandelten Patienten als auch bei den mit Adriamycin behandelten Patienten die Schutzwirkung hinsichtlich des Haarausfalls bei den jüngeren Patienten stärker ausgeprägt ist als bei den älteren Patienten.

 

Bei der Auswertung einer Vier-Felder-Tafel mit Patienten unter 60 und über 60 Jahre einerseits und der Veränderung des Haarausfalls gemäß der WHO-Klassifikatton um Stufe 0 bis 1 bzw. 2 bis 3 andererseits, so fällt auf, daß bei dem mit 5-Fluorouracil behandelten Kollektiv in der Gruppe der älteren Patienten 69 % und in der Gruppe der jüngeren Patienten 53 % keinen oder nur wenig Haarausfall beobachtet wurde (kein statistisch signifikanter Unterschied). Bei den mit Adriamycin behandelten Patienten beträgt das Verhältnis 48 % zu 11 %; dieser Unterschied ist deutlicher ausgeprägt und auch statistisch gesichert (Tabelle 3).

Tabelle 3: Hemmung des Haarausfalls gemäß WHO-Klassifkation (Stufe 1, 2 , 3, 4) bei onkologischen Patienten mit GKL-Thymu-Skin als Zusatztherapie in Abhängigkeit von der Art der Chemotherapie und vom Alter (Jahre).

Änderung des Haarausfalls gemäß WHO-Klassifikatlon	5-Fluororacll		Adriamycin
	< 60 Jahre	> 60 Jahre	< 60 Jahre	> 60 Jahre
0 und 1 Stufe	53	37	7	15
2 und 3 Stufen	47	17	59	16
Summe	100	54	66	31

3.3 Tumorerkrankung und Therapieerfolg

Im folgenden soll untersucht werden, ob und in wieweit eine maligne Grunderkrankung, eventuell über Paraneoplasien, den Haarausfall unter Zytostatikatherapie beeinflußt oder nicht. Von den mit Adriamycin behandelten Patienten, waren 90 % Magenkarzinom-Patienten, so daß hier eine Analyse der zugrundeliegenden Tumorerkrankung nicht möglich war. (Abb. 3 und 4 sowie in Tabelle 4).

Tabelle 4: Hemmung des Haarausfalls durch GKL-Thymu-Skin gemäß WHO-Klassifkation (Stufe 1, 2 , 3, 4) in Abhängigkeit von der Grunderkrankung bei Patienten unter Chemotherapie mit Adriamycin.

Veränderung des Haarausfalls nach WHO-Klassifikation	Magenkarzinom	Andere Karzinome
gleich geblieben	2	1
1 Stufe verschlechtert	19	0
2 Stufen verschlechtert	42	4
3 Stufen verschlechtert	33	6
Summe	96	11

 

Abb. 3: Chemotherapie von onkologischen Patienten mit Adriamycin und Zusatzbehandlung mit GKL-Thymu-Skin: Häufigkeit von Magenkarzinomen und anderen Karzinomen in Abhängigkeit des Alters.

 

Abb.4:

Hemmung des Haarausfalls gemäß WHO-Klassifkation (Stufe 1,2,3,4) durch GKL-Thymu-Skin in Abhängigkeit von der Diagnose bei Patienten unter Chemotherapie mit Adriamycin.

Tabelle 5: Hemmung des Haarausfalls gemäß WHO-Klassifkation (Stufe 1,2,3,4) durch GKL-Thy-mu-Skin in Abhängigkeit von der Diagnose bei Patienten unter Chemotherapie mit 5-Fluorouracil.

Veränderung des Haarausfalls nach WHO-Klassifikation	Mamma-karzinom	ösophagus-karzinom	Colon-karzlnom	Andere Karzinome	Gesamtfallzahl
keine Veränderung	30	1	17	16	64
1 Stufe verschlechtert	9	7	1	9	26
2 Stufen verschlechtert	4	16	4	11	35
3 Stufen verschlechtert	1	9	1	8	19
Summe	44	33	23	44	144

 

Abb. 5: Chemotherapie von onkologischen Patienten mit 5-Flourouracil und GKL-Thymu-Skin:

Veränderung des Haarausfalls gemäß WHO-Klassifkation bei Patienten mit unterschiedlichen Karzinomen.

Bei den Patienten, die mit 5-Fluorouracil behandelt wurden, können drei Tumordiagnosen gesondert betrachtet (Mammakarzinom, Oesophaguskarzinom, Colonkarzinom) und den anderen gegenübergestellt werden, da für diese Analyse die Fallzahlen ausreichend groß erscheinen. Die entsprechenden Daten sind in Abb. 5 sowie in Tabelle 5 wiedergegeben. Hieraus ist ersichtlich, daß die Hemmung des Haarausfalls bei den Patienten mit Mammakarzinom und Colonkarzinom als Grunderkrankung besser ist als bei denen, die an einem Oesophaguskarzinom bzw. an anderen Karzinomarten erkrankt waren. Der Unterschied ist statistisch gesichert. Eine Altersabhängigkeit konnte nicht nachgewiesen werden. Für die Therapie in der Praxis ist es wichtig, unter welchen Chemotherapeutika mit Haarausfall zu rechnen ist und inwieweit man sich von GKL-Thymu-Skin eine haarerhaltende Wirkung versprechen kann. Hierzu soll ein zusammenfassender Bericht über die Wirksamkeit von GKL-Thymu-Skin bei onkologischen Patienten hinzugezogen werden (Lüpke, 1990). In dieser Arbeit werden Teilaspekte der oben beschriebenen Untersuchungen näher betrachtet. Es fällt auf, daß bei Magenkarzinompatienten unter Therapie mit Zytostatika nach dem EAP- bzw FLE-Schema (Studie Münster) GKL-Thymu-Skin in 29 % der Fälle eine Alopecia totalis verhindert; aus der Literatur ist bekannt, daß unter zytostati-scher Behandlung mit EAP alle Patienten eine Alopecia totaiis bekommen.

 

Weiterhin scheint es bemerkenswert, daß in der oben erwähnten Doppelblindstudie die Behandlung mit der aktiven Formulierung (=GKL-Thymu-Skin) gegenüber dem Placebo dreimal häufiger zu keinem Harausfall geführt hat und daß weiterhin in der Placebo-Gruppe eine Alopecia totaiis ebenfalls dreimal häufiger war als in der GKL-Thymu-Skin-Gruppe. Hierfür sprechenden auch die Ergebnisse der Multizenter Studie, in der unter GKL-Thymu-Skin 80 % der Patienten keine Alopecia totaiis aufweisen, wohingegen die Häufigkeit der Alopecia totaiis bei Placebo dreimal so hoch ist (Lüpke, 1990).

Literaturhinweise:

N.-P. Lüpke: Zusammenfassender Bericht zur adjuvanten lokalen Anwendung von Thymu-Skin-Präparationen bei Patienten unter zytostatischer Chemotherapie. Deutsche Zeitschrift für Onkologie 22 (1990) 13-20